來源：醫(yī)藥經濟報 記者：張藍飛
國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)最新公示顯示，信達生物1類新藥IBI302獲得一項臨床試驗默示許可，擬開發(fā)治療糖尿病性黃斑水腫(DME)。在此之前，IBI302已在中國獲批針對濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)、新生血管性年齡相關性黃斑變性(nAMD)的臨床研究。
兩個月前，CDE公示羅氏在中國提交的四款1類新藥獲得了臨床試驗默示許可，其中雙特異性抗體Faricimab引發(fā)業(yè)內關注，該藥是一款同時靶向VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)的雙特異性抗體。
在國內的眼科用藥市場，諾華、康弘藥業(yè)、拜耳的雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼內注射溶液三大重磅抗體產品，占據著龐大的細分市場。然而，目前已批準的抗VEGF抗體藥物均為單特異性抗體，作為極具潛力的細分賽道，看似風平浪靜的國內眼科VEGF抗體藥物“三雄爭霸”市場格局，正在迎來越來越多的全新競爭者。
從單靶點到多靶點
產品迭代不可阻擋
目前全球已經批準多款抗VEGF或其受體的藥物，其中大多用于抗腫瘤，如貝伐珠單抗、阿昔替尼等。由于抗VEGF藥物能有效抑制新生血管的形成并促進已有的新生血管消退，以雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普為代表的抗體藥物，已經成為眼底血管疾病的主要手段，其中最常見的新生血管性眼病主要有wAMD、DME、糖尿病視網膜病變(DR)和視網膜靜脈阻塞(RVO)等。
米內網數據顯示，近年在中國公立醫(yī)療機構終端眼科用藥銷售額均保持10%以上的增速，2019年突破100億元規(guī)模，2020年上半年同比有所下滑。從小類格局來看，眼部血管病變治療藥物市場份額最大，占29%；其次是抗感染藥占15%，抗炎藥占8%。
在TOP10產品中，雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼內注射溶液3個是獨家產品。其中，雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液、玻璃酸鈉滴眼液2019年銷售額均超過10億元，2020年上半年均超過5億元。值得注意的是，近年來，康柏西普眼用注射液市場份額快速增長，從2015年的3.77%到2019年突破10%，2020年上半年再創(chuàng)新高，躍升到第二位。
相比小分子藥物，以VEGF靶向藥物為代表的大分子藥物研發(fā)的穩(wěn)定性相對較高，目前VEGF類藥物是已知的生物制劑中作用最強、專屬性最高的促血管生長因子；除此之外，雷珠單抗的全球專利在2021年到期，國內許多廠商均在布局Me-too藥物或生物類似藥。
在生物類似物方面，齊魯制藥進展最快，雷珠單抗-QL1205和阿柏西普-QL1207均處于治療濕性年齡相關性黃斑變性的Ⅲ期臨床階段；在創(chuàng)新藥方面，諾華(Brolucizumab)、羅氏(Faricimab)、信達生物(IBI302)、百奧泰(BAT5906)、榮昌生物(RC28-E)、華博生物等，也在持續(xù)加速中國臨床進程。
開頭提到的IBI302，是一種創(chuàng)新性雙靶向特異性重組全人源融合蛋白，可以同時抑制VEGF介導的新生血管生成和補體活化通路。去年11月，信達生物公布了IBI302用于治療nAMD的Ⅰ期臨床數據。研究顯示，BI302具有良好的安全性與耐受性：療效方面，可以提高最佳矯正視力、改善視網膜厚度和新生血管的滲漏與總面積；安全性總體特征與現有單靶點抗VEGF藥物類似。今年4月，信達生物宣布，IBI302的Ⅱ期臨床研究完成首例患者給藥。
榮昌制藥的RC28，同樣是一款用于治療眼部疾病的潛在同類首創(chuàng)VEGF/成纖維細胞生長因子(FGF)雙靶點融合蛋白。在去年榮昌生物港股IPO的招股說明書中，RC28被列為TACI-Fc融合蛋白泰它西普(RC18)、抗體偶聯藥物緯迪西妥單抗(disitamab vedotin,RC48)之后的第三款核心藥物。
今年1月，羅氏公布了雙特異性抗體Faricimab治療新生血管性年齡相關性黃斑變性(nAMD)的2項全球Ⅲ期研究積極結果。研究結果顯示，接受Faricimab治療的患者視力改善效果非劣效于接受阿柏西普治療的患者，有近一半(45%)患者在第1年實現Faricimab每16周1次治療。
業(yè)內人士分析指出，國內抗體藥物研發(fā)貫徹了Fast follow思路，同時在VEGF融合蛋白涉及和開發(fā)過程中做了差異化定位，隨著VEGF靶向藥物不斷迭代，并開始走向多靶點時代，臨床治療策略和藥物方案選擇將可能在產品升級過程中發(fā)生巨大變化。
拜耳猛進、諾華升級
康弘藥業(yè)壓力山大
未來幾年，新藥上市不僅意味著更多的臨床選擇，更可能因為產品升級而改變傳統(tǒng)治療方案，這無疑將對現有的藥物市場形成沖擊，各大企業(yè)已經紛紛著手開始行動，機會與挑戰(zhàn)如影隨形。
拜耳的阿柏西普作為融合蛋白藥物，也在不斷調整市場策略。Ⅳ期ALTAIR臨床研究數據證實，阿柏西普治療和延長(T&E)給藥方案對濕性年齡相關性黃斑變性(wet AMD)的有效性，結果表明注射負擔顯著降低，高達60%的患者能夠達到3個月(12周間隔)或更長的注射間隔，超過40%的患者達到4個月(16周間隔)的注射間隔。作為全球最暢銷的藥物之一，拜耳負責阿柏西普美國以外地區(qū)的商業(yè)化，2020年銷售額達到24.68億歐元。
鑒于雷珠單抗專利過期壓力，諾華的升級替代產品——Brolucizumab已于2019年10月在美國上市。Brolucizumab早在第16周和第1年就顯示出中央視網膜厚度大幅減少的效果，且視網膜積液顯著減少，給藥頻率更低，只需3個月一次。不難看出，在療效說話的全球市場，前有阿柏西普，后有Brolucizumab，且羅氏的Faricimab進展也相對較快，全球市場競爭可謂十分激烈。
國內方面，康柏西普可以稱得上是康弘藥業(yè)的“現金?！碑a品。雖然康弘藥業(yè)主營業(yè)務廣泛，包括生物制品、中成藥、化學藥以及醫(yī)療器械的研發(fā)、生產與銷售，已在國內上市了18個藥品和2個醫(yī)療器械。然而，康柏西普卻是唯一的一款生物制品，僅這一款產品，2020年就為康弘藥業(yè)貢獻了10.87億元的營收，占總營收的比重達32.98%。
然而，無論是化學藥板塊、中藥板塊，康弘藥業(yè)近年來并沒有能夠實現快速增長。2017-2020年，化學藥板塊營收分別為10.83億元、11.7億元、12.07億元、12.80億元；中成藥品類包括松齡血脈康膠囊、膽舒膠囊、一清膠囊等，營收增長也不容樂觀，2017-2020年中藥板塊營收分別為10.85億元、8.63億元、8.92億元、9.1億元。
更值得關注的是，2020年全年，康柏西普所處的生物制品板塊，營收出現了5.94%的下滑。雖然2019年底醫(yī)保續(xù)談時支付范圍又納入了兩個適應癥，將醫(yī)保覆蓋的潛在病人群體從300萬人增加到700萬人，但是產品價格也從之前的5550元/支下降25%到4160元/支，至少從銷售數據的角度，降價對康柏西普的營收帶來不小沖擊。
在國際化方面，康弘藥業(yè)也并非一帆風順。今年3月28日，康弘藥業(yè)宣布，評估康柏西普眼用注射液治療新生血管性年齡相關性黃斑變性患者的療效和安全性的臨床試驗項目(PANDA試驗)在法國暫停，股價由此開始大跌；4月9日，康弘藥業(yè)再度公布停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗。
2020年6月，康弘生物有限公司蒙古國獨家注冊經銷商中國國際醫(yī)藥衛(wèi)生有限公司收到蒙古國衛(wèi)生部簽發(fā)的朗沐(康柏西普眼用注射液)的《藥品注冊證書》。打開蒙古市場大門之后，海外市場銷售是否可以緩和國內競爭壓力，仍然需要時間驗證。
根據光大證券2017年發(fā)布的研究報告，我國VEGF類藥品眼科滲透率僅1.15%，而美國市場的滲透率約為6%~7%，假設到2025年，我國VEGF藥品在眼科的滲透率和使用頻率達到美國的水平，屆時我國VEGF藥品眼科市場空間將超過百億。
行業(yè)預期，未來3~5年，國內大批VEGF靶點靶向藥物將陸續(xù)上市，康柏西普、雷珠單抗、阿柏西普面對新的細分市場格局，在全球競爭壓力下，國內市場也將呈現與國際同步后的市場接軌態(tài)勢，這無疑將進一步加劇藥品創(chuàng)新性和差異化的市場考驗。