一年一度的血液領(lǐng)域盛會(huì)美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)(ASH)于12月5日~8日盛大舉辦。本次會(huì)議上，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黃慧強(qiáng)教授的一項(xiàng)鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)和結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTCL)的臨床研究入選口頭報(bào)告?！灸[瘤資訊】對(duì)黃慧強(qiáng)教授進(jìn)行獨(dú)家專訪，對(duì)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)、米托蒽醌脂質(zhì)體的藥物特點(diǎn)和應(yīng)用前景進(jìn)行深入解讀。

黃慧強(qiáng)主任醫(yī)師 、教授、博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心大內(nèi)科副主任

CSCO中國(guó)抗淋巴瘤聯(lián)盟副主席

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)副主委   

中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)主委

中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)主委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)副主委

米托蒽醌脂質(zhì)體治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL獲佳績(jī)，療效和安全達(dá)到平衡

黃慧強(qiáng)教授：很高興我們的米托蒽醌脂質(zhì)體治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL的臨床研究能夠在今年ASH進(jìn)行口頭報(bào)告。大家知道，常規(guī)型米托蒽醌使用歷史已經(jīng)很長(zhǎng)，它和蒽環(huán)類藥物具有相似的抗腫瘤活性，但是具有心臟毒性比較低、脂溶性比較強(qiáng)的特點(diǎn)。傳統(tǒng)的米托蒽醌藥物和蒽環(huán)類相比優(yōu)勢(shì)并不突出，但基于脂質(zhì)體技術(shù)改構(gòu)成的長(zhǎng)效米托蒽醌脂質(zhì)體，早期臨床研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)于PTCL具有較好的療效。因此我們?cè)?018年底專門啟動(dòng)了臨床研究，研究米托蒽醌脂質(zhì)體治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL和NKTCL的療效。

研究中使用米托蒽醌脂質(zhì)體單藥20 mg/m2 Q4W的給藥方式，98例可評(píng)估的患者中，客觀緩解率(ORR)達(dá)到40.7%，完全緩解率(CR)達(dá)到20.4%。特別令人印象深刻的是，患者的中位有效維持時(shí)間(DoR)可以達(dá)到9.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.7個(gè)月，中位總生存期(OS)為16.3個(gè)月。行亞組分析，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)患者的ORR高達(dá)50%。復(fù)發(fā)/難治性NKTCL目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療，而在研究中ORR高達(dá)52.4%，還有部分患者達(dá)到CR，所以該藥的抗腫瘤活性非常優(yōu)越，且對(duì)于復(fù)發(fā)PTCL是相當(dāng)有效的藥物。此外，藥物總體耐受率良好，研究中未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制?？傮w而言，米托蒽醌脂質(zhì)體單藥治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL有效而且安全，并在有效率以及緩解持續(xù)時(shí)間上表現(xiàn)出色。

靶向性，長(zhǎng)循環(huán)，米托蒽醌脂質(zhì)體具有廣闊的一線應(yīng)用前景

黃慧強(qiáng)教授：基于新型的脂質(zhì)體改構(gòu)技術(shù)，米托蒽醌脂質(zhì)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與傳統(tǒng)的米托蒽醌明顯不同，不僅半衰期明顯延長(zhǎng)，達(dá)到90小時(shí)以上，且藥物暴露的曲線下面積(AUC)也明顯增加。淋巴瘤對(duì)化療藥物敏感，暴露增加時(shí)，抗腫瘤活性就會(huì)明顯提高。此外，脂質(zhì)體顆粒的直徑為60~80 nm，容易穿透異常的腫瘤血管，而正常的血管連接致密，藥物難以穿透。因此我們?cè)诨A(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌脂質(zhì)體應(yīng)用后腫瘤組織內(nèi)的米托蒽醌濃度高于正常組織，以上因素均可解釋米托蒽醌脂質(zhì)體在治療復(fù)發(fā)難治PTCL和NKTCL的良好效果。

值得注意的是，研究中少部分患者在接受米托蒽醌脂質(zhì)體后皮膚會(huì)呈現(xiàn)藍(lán)色，而這部分患者的療效似乎優(yōu)于皮膚未出現(xiàn)藍(lán)色的患者。

未來(lái)，米托蒽醌脂質(zhì)體在PTCL中治療前推至一線具有比較好的前景，目前我們也正在緊鑼密鼓著手這方面的一些研究。此外，由于米托蒽醌具有較廣的抗瘤譜，在乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等中也有不錯(cuò)的療效，因此米托蒽醌脂質(zhì)體在其他類型腫瘤中的研究成果也值得期待。

填補(bǔ)PTCL治療不足，聯(lián)合方案一線前推值得期待

黃慧強(qiáng)教授：亞洲PTCL發(fā)病率較高，在中國(guó)，NKTCL是最常見(jiàn)的PTCL亞型。隨著治療的進(jìn)展，患者整體生存在提高，但和B細(xì)胞淋巴瘤相比還是療效不佳，主要體現(xiàn)在治療敏感性不高，治療有效的患者容易復(fù)發(fā)，生存期不是太長(zhǎng)。目前上市的藥物如細(xì)胞毒藥物，PD-1抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑等藥物不能完全發(fā)揮作用，所以還是要期待復(fù)發(fā)/難治階段有更多的有效方案。

在相關(guān)的臨床Ⅰ期和Ⅱ期研究中我們發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌脂質(zhì)體的總體ORR可以達(dá)到40%，尤其是在NKTCL中ORR可以達(dá)到52.4%，這樣的有效率令人印象深刻。PTCL一線二線治療的有效藥物不多，有效維持時(shí)間和CR率都不理想，需要尋找更有效的藥物，目前研究結(jié)果顯示，米托蒽醌脂質(zhì)體在PTCL的多種亞型中都有很好的應(yīng)用空間，而未來(lái)也需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究來(lái)確定米托蒽醌脂質(zhì)體的最佳組合方案。此外，NKTCL的一線治療主要是左旋門冬酰胺酶，但治療失敗后沒(méi)有有效的細(xì)胞毒藥物，PD-1抑制劑和HDAC抑制劑的聯(lián)合方案療效良好，但仍有一半患者無(wú)效，所以需要尋找新的有效藥物。從這個(gè)研究中得到啟發(fā)，未來(lái)部分患者可能還是需要通過(guò)化療藥物解決問(wèn)題，米托蒽醌脂質(zhì)體在NKTCL患者亞組中的療效良好，作用值得期待。

米托蒽醌脂質(zhì)體的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示藥物在復(fù)發(fā)/難治PTCL中有效率高，CR率高，有效的患者DoR較長(zhǎng)，在此類患者中作用良好。目前藥物已經(jīng)遞交了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的申請(qǐng)，預(yù)計(jì)會(huì)很快批準(zhǔn)復(fù)發(fā)/難治PTCL作為米托蒽醌脂質(zhì)體的第一個(gè)適應(yīng)證上市。上市以后，我們的研究要前推，而米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合其他藥物，如PD-1/PD-L1抑制劑等的一線治療研究也將逐步開(kāi)展，期待米托蒽醌脂質(zhì)體在不同類型淋巴瘤中發(fā)揮更多作用。